A legenda szerint a várost a 6. században Goorik alapította. Brüsszel a középkorban (a 7.században) a burgundi Németalföld kereskedővárosa volt. A dokumentumok először 996-ban említik I. Ottó német-római császár egyik okmányában Bruocsella néven. 977 és 979 között Karl von Niederlothringen egy várat és egy kápolnát épített a Senne-folyó egyik szigetére. A 11. században várfallal vették körül a várost. 1221-ben egy okirat említi először a brabanti herceg posztócsarnokát a Grand’Place-on. 1282-ben megalakult a posztómíves céh. 1303-ban fellázadtak a céhek, és három évre átvették a hatalmat és az irányítást a város felett. 1357-ben építették fel az új, hétkapus városfalat, ami napjainkban már csak egyedül a néprajzi múzeumoknak berendezett Porte de Hal áll a korabeli városkapuk közül. 1384-től Rideg Fülöp és brabanti Margit hercegnő házasságával megkezdődött a burgundi korszak. 1430-ban Jó Fülöp burgundiai herceg örökölte Barbant tartományt. Ebben az időszakban vált fővárossá Brüsszelt. Ekkor építették fel a városházát.
A városban virágzott a gazdaság: képkészítés, szőnyegkészítés. 1457-ben házasságra lépett Burgundi Mária az osztrák Miksával, és ezzel Habsburg uralom alá került az egész Németalföld. 1515-1555 között uralkodott V. Károly császár, Habsburg Miksa és Burgundi Mária unokája. 1522-ben V. Károly és öccse, a későbbi I. Ferdinánd (magyar király is) a brüsszeli szerződésben felosztják egymás közt a családi birtokokat egy német és egy spanyol Habsburg-ágat alapítva. Halála után, a fia II. Fülöp (1556-1598) örökölte a trónt. Ő hozta létre Brüsszel központtal a Németalföldi tartományt. Sok spanyol földesúr érkezett ekkor a vidékre. 1578–1579-ben alapították meg az Utrechti Uniót, amely a később Hollandia lett 1648-ban a Vesztfáliai béke értelmében létrejött a független Hollandia, Brüsszel viszont nem lett része. 1695-ben francia csapatok szállják meg a várost, és megsemmisül a Grand’Place reneszánsz épületegyüttese. 1700 körül a Grand’Place-t újraépítették barokk stílusban. A spanyol örökösödési háború során Brüsszel Ausztriai Habsburg-ágnak lett egyik szép városa.
Foto: Városháza (Flickr by Phillie Casablanca)
1795-ben Franciaország bekebelezi a Németalföld déli részét. Brüsszel ezáltal a francia Dyle megye székhelyévé vált. 1803-ban Bonaparte Napóleon látogatást tett Brüsszelbe. 1815-ben Brüsszeltől 16 kilométerrel délre, Waterloo mellett Napóleon csapatai döntő vereséget szenvedtek a Szent Szövetségtől. A Bécsi kongresszus Németalföldet és Hollandiát a Holland Királyságban egyesíti. A brüsszeli városházán királlyá koronázták I. Vilmost, akinek jogara alá tartozott a Luxemburgi Nagyhercegség is. 1830-ban kitört forradalom Belgiumot független királysággá kiáltja ki, fővárosa pedig Brüsszel lett. 1831-ben I. Lipót, az első belga király ünnepélyesen bevonult. 1855-ben halála után fia, II. Lipót követte a trónon. 1880-ban rendezték meg az első brüsszeli világkiállítást. 1893-ban Victor Horta építész és Henry van der Velde formatervező az angol Arts and Crafts (Művészet és mesterség) mozgalom képzőművészeti alapjain megteremti az art nouveau stílust (szecesszió). 1902-1914 illetve 1918-1922 közötti időszakban kiásták a Willebroek-csatornát. 1909-ben II. Lipót halála után unokafivére, I. Albert lépett trónra. 1934-ben I. Albertet halálos balesett érte egy hegymászótúrán. Fia, III. Lipót lépett a helyére. 1935-ben megszervezték a második brüsszeli világkiállítást. 1951-ben III. Lipót a II. világháború alatt mutatott passzív magatartása miatt lemondani kényszerült fia, Baudouin javára. 1958-ban újra színhelyévé vált a világkiállításnak Brüsszel, immár már harmadik alkalommal és ennek tiszteletére megépítették az Atomium, mely a város szimbólumává vált. 1967-ben a NATO főhadiszállása Franciaországból Brüsszelbe telepedett át. 1991-ben a parlamenti választások az Ecolo és Agalev zöld pártok áttörését eredményezték, Flandriában pedig a Vlaams Blok, a rasszista, szélsőjobboldali párt került hatalomra. 1993.július 31-én meghalt I. Baudouin. Augusztus 9-én fivérét II. Albertet koronázták meg.